分子生物学 第 8 章 第 1 节：肿瘤与癌症

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• 癌基因oncogene：
  • 病毒癌基因V-onc：存在于 DNA/RNA 病毒中，能使靶细胞发生恶性转化
  • 细胞转化基因C-one：可能是原癌基因的突变产物，能使正常细胞转化为肿瘤细胞
• 细胞转化基因有相当强的保守性，属于管家基因，正常表达时对细胞生长和分化有调控作用

管家基因：与奢侈基因相区别，管家基因在所有细胞中都稳定表达，其产物是维持细胞基本生命活动必须的

8.1.1 逆转录病毒致癌基因

• 原病毒 provirus：被整合在宿主细胞基因组上的病毒 DNA 分子
• 劳氏肉瘤病毒 V-Scr 基因：最早发现的反转录病毒致癌基因
  • 编码蛋白质： $p60^{Scr}$
  • 作用：使多个靶蛋白发生磷酸化，从而影响它们的功能，加速细胞癌变过程
• 逆转录病毒分类： 按照转化细胞的能力分
  • 急性转化型
  • 非急性转化型

[!NOTE] 急性转化型逆转录病毒的特征

1. 感染后，动物短时间内就出现实体瘤或白血瘤
2. 携带的癌基因一般位于基因组内部，但不会插入结构基因内部
3. 具有体外转化细胞的能力（非急性转化型感染后需要较长时间才致癌）

8.1.2 原癌基因及其产物

• 原癌基因在正常细胞中不表达，只有在细胞发生癌变时才有活性
• 一般说，细胞原癌基因大都是断裂基因，带有插入序列IS
  • 相反，病毒致癌基因往往是一个完整的，没有断裂的读码框
• 原核基因产物分类

• 原核基因产物共同特征：它们都能诱发一系列与细胞生长分化有关的基因表达，从而改变细胞表型

8.1.3 原癌基因的表达调控

[!CAUTION] 原癌基因在正常细胞中通常以单拷贝形式存在，只有低水平的表达或根本不表达

1. 点突变：只有一个碱基对发生改变
   • 狭义：转换、颠换
   • 广义：碱基替换（包括转换和颠换）、单碱基插入、碱基缺失
2. LTR 插入
   • LTR：long terminal repeat，长末端重复序列，其结构中含有很强的启动子序列
3. 基因重排
   • 重排后，基因内部结构可不受影响，也可能发生改变
4. 缺失
   • 许多原癌基因 5' 上游区存在负调控序列，一旦该序列发生缺失或突变，就丧失抑制基因表达调控的能力
5. 基因扩增
   • 原癌基因通常单拷贝
   • 若某基因的拷贝数增加，将直接增加可用的模板数以提高基因表达

基因扩增的生物学意义：某些细胞在生长、发育过程中需要大量相关蛋白质，可通过基因扩增来提高表达量。细胞也可通过基因扩增的产物来抵御环境威胁，以获得生存能力

8.1.4 基因互作与癌基因表达

① 染色体构象对癌基因表达的影响

• 基因邻域 gene territory：基因与基因之间的间隔距离

基因邻域效应 gene territorial effect：同一 DNA 链上两个具有相同转录方向的基因间隔小于一定长度时，影响有效转录所必须的染色质结构的形成，从而使这两个基因转录活性显著降低甚至不能转录

• 两个基因总长度在 0.3 kb - 5 kb 之间时，最佳间隔距离与两个基因的总长度成正相关

② 原癌基因与抑癌基因产物对癌基因表达的影响

• 癌基因产物刺激生长的方式：
  1. 模拟配体，与受体结合，以自分泌方式刺激细胞生长
  2. 模拟已结合配体的生长因子受体
  3. 解除生长控制途径对信号的需求

抑癌基因的生理学作用：抑癌基因在细胞生长中起负调控作用，抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，引导多余的细胞凋亡

• 原癌/抑癌基因的突变

[!NOTE] 等位基因（allele）：位于一对同源染色体的相同位置上，控制着相对性状的一对基因

[!TIP] 抑癌基因举例：p53 与 Rb

• p53 基因：其蛋白质与 DNA 的结合影响后者的复制与基因转录，从而发挥抑癌作用
• Rb 基因：阻止处于 G0/G1 期的细胞进入 S 期，从而控制细胞增殖

③ 外源信号对原癌基因表达的影响

• 快速反应基因：对细胞外信号反应迅速的基因
  • eg. c-fos 基因（c-fos 基因的转录激活可能是最快、最显著的）
• 快速反应基因转录的特点：
  1. 不受蛋白合成抑制剂的影响
  2. 转录激活维持的时间很短，通常在半小时内完成，然后逐渐恢复原状